神在哪？

超出人们固有的“对症下药”的传统认知，K药的神就神在他是全球首个被批准的，不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物，成人和儿童均可服用。

简单来说，无论患者所罹患的癌症种类如何，只要符合K药的适用条件，K药就能找到自己的用武之地，童叟无欺。

但对于我国而言，始终没有可与神药匹敌的类似药上市。近日（4月22日），这一格局发生了些许改变。

我国生物制药公司复宏汉霖公布消息。其自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗注射液（HLX10）针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High, MSI-H）实体瘤适应症的上市注册申请（NDA）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并拟纳入优先审评程序，有望成为国内首个治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。

专有名词过多，我来为诸君答疑解惑。

捕捉逃逸的肿瘤

你了解自己身体内部的运转规律吗？它自成一派。

我们自身的免疫系统是人体抵抗各种感染的天然防线，当病毒入侵，免疫系统就会调集精兵悍将（T细胞）与敌人展开厮杀。

这隐藏技能给科学家提了个醒，我们是否可以调动自身免疫系统的力量，包抄围剿癌细胞？当设想走进现实，它被称为免疫疗法。

想要了解它，我们要先明确一个问题，人为什么会得癌症？

人体就像由一个个细胞组成的社区。每个细胞照章行事，知道何时该生长分裂，也知道怎样和别的细胞结合，形成组织和器官。而构建不同组织的“图纸”，就是基因。

一旦社区细胞“谋反”了，不遵照规章制度开始疯狂生长，就会形成肿瘤。

恶性肿瘤就是癌症，与之相对的是良性肿瘤。肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部主治的细胞异常增生而形成的局部肿块。可以把它理解成细胞的生长偏离了正常的轨道，跳出了固有规律。

良性肿瘤容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。但恶性肿瘤还可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。

癌症形成过程

人体几乎每个部位都可能遭受癌症侵害。本来，人体这个生物机器运行得天衣无缝，然而癌症改变了这种情形，它的任务就是破坏。如果继续下去，就会将人体拖垮。

但是，肿瘤不像病毒，不是体外入侵者，它的成分和正常组织一样，因此机体无法对它进行识别免疫。一旦癌变细胞通过各种逃避手段逃过免疫系统的“监视”、肿瘤才会继续生长。

肿瘤为什么会逃逸？

人体的T细胞表面存在PD-1受体，一旦它与其他细胞上的PD-1蛋白结合，便会产生抑制讯号，T细胞便会停止攻击。

不仅如此，狡猾的癌细胞会在表面表达PD-L1蛋白，PD-1和PD-L1之间就像钥匙和锁，一旦相遇便会紧密结合。

当T细胞上的PD-1受体与之结合后结合后，T细胞如死水一般，失去了自身功能，不会对癌细胞展开攻击。

那么，如果把上述过程一刀阻隔，我们将覆盖在肿瘤身上“隐形斗篷”拿掉，再给免疫系统配备一个望远镜，让它能准确“监视”肿瘤细胞的一举一动，随后再举兵对其展开“歼灭计划”，癌症是否就不再那么令人生畏？

这就是复宏汉霖候选药物的主要原理，也是肿瘤免疫疗法的作用路径，目前，正在开展2项单药及8项联合疗法临床试验。

乐与忧，解与救

但人类似乎还是高兴得太早了，PD-1并不完美。

实际上只有约20%～40%的患者能够从PD-1抑制剂治疗中获益，这让免疫疗法在应用于更广大的病人群体时依然存在重重困难。

首先，不同肿瘤的PD-L1表达不同；其次，PD-L1的表达可能会随着治疗的进展而发生改变。最重要的是，即便在PD-L1表达低的病人群体中，仅单纯地使用PD-L1表达这单一生物标志物，也存在错失治疗良机的危险。

再此基础上，一个崭新生物标记物诞生，微卫星不稳定型。

如果将人体内细胞比作一个微小宇宙的话，呈现双螺旋的DNA或许可以算是太阳系。编码蛋白质的结构基因只占很少的一部分(10%～20%)，这些片段犹如水金地火木土这样的行星。

而DNA中绝大部分是重复的碱基序列，就像各种卫星一样围绕着这些结构基因。

微卫星（Microsatellite）就是其中短的串联重复序列，约占人类基因的10%。但是，一旦这些重复序列发生恶意的突变，那么细胞就会发生癌变。

随着随着突变程度的加深，微卫星的变化又被分为高微卫星不稳定型（MSI-H, MSI-high），低卫星不稳定型（MSI-L, MSI-low）和微卫星稳定（MSS）三类。

复宏汉霖的候选药物即针对高度微卫星不稳定型。

根据复宏汉霖官方记载，微卫星不稳定通常由于基因的错配修复功能缺失，使DNA复制过程中微卫星序列碱基插入或错配，造成错误碱基累积所致。

高度微卫星不稳定常发生在多个癌种中，如子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌等，适用癌种范围广泛，将成为K神药的有利竞争者。

相关临床试验进展

临床试验数据记载，K神药一线治疗5年总生存率（OS）为23.2%（患者101例）；其中PD-L1高表达的患者（肿瘤表达评分[TPS]）≥50%），效果更好，达到29.6%；

非一线治疗，从治疗开始计算，5年OS为15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表达的患者，5年OS为25.0%。

未来，且看中国“新神药”的详细数据能够达到什么水平。

而有研究显示MSI-H在所有癌种中的发生率约为14%，该类患者通常对于免疫检查点抑制剂有较高的应答率。这让MSI-H也越来越成为预测实体瘤患者免疫治疗效果的重要生物标志物。

也就是说，一旦若患者被检测出这一肿瘤标志物呈阳性且符合治疗标准，即可进行相应的肿瘤免疫治疗。

目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准PD-1靶点药物用于治疗既往一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤及一、二线MSI-H/dMMR结直肠癌等适应症，我国尚未有针对MSI-H/dMMR晚期实体瘤获批的抗PD-1单抗，治疗需求远未被满足。

因此，一旦复宏汉霖的药物成功上市，这不仅仅是我国免疫疗法技术水平又一次进步的见证，随着更多的药物涌入市场，药价会随之降低，患者也会因此获益。而中国单抗市场的竞争也会更加激烈。

要知道，PD-1的增长势头始终不减。在2020年全球畅销药TOP20中，K药名列第二，销售额达到143.8亿美元，相比2019年的110.84亿美元增长近30%。

需求之下，我国的众多开始围绕适应症布局与时间赛跑，PD-1竞争已趋白热化。

无论如何，站在人类抗癌史的大山向下俯瞰，免疫疗法才刚刚开始。这个开始，同样在改写着历史。