癌细胞和免疫细胞之间的故事，足够写一本厚厚的战争史了。正面战场刀光剑影、指挥参谋妙计百出，敌后还要搞各种小动作，不得不说，癌细胞太狡猾、招数太多了。

本周发表在《细胞·代谢》杂志上的一项研究，又揪出了癌细胞的一个“间谍”。来自路易斯维尔大学的华人科学家Jun Yan团队发现，癌细胞释放的外泌体可以重编程巨噬细胞的代谢偏好，增加PD-L1表达。这使得巨噬细胞转变为免疫抑制表型，为癌症转移提供了“良好”的环境^[1]。

这癌细胞，想得可真够长远的！

都说癌症不可怕，转移才可怕。

越来越多的证据表明，癌症转移是个漫长且前期工作超级多的过程。在癌细胞还没有出发的时候，预定的转移部位就已经出现了诸多与癌症有关的生理特性，例如免疫抑制、血管生成和炎症，为循环癌细胞的驻扎做好了万全的准备^[2]。

在这样的“预备营地”中，最值得关注的免疫细胞之一就是巨噬细胞。

当然啦，我们都知道，巨噬细胞是老二五仔了。此前，在乳腺癌和结肠癌相关的研究中就有发现，减少巨噬细胞能够显著减少转移性结节的数量，说明巨噬细胞一定在促进癌症转移中有重要作用。

如果巨噬细胞也参与了建设预备营地，那么找到它叛变的原因，或许会帮助我们开发新的疗法。

这就不得不提到肿瘤源性外泌体了。外泌体是一种细胞分泌的小泡，里面可能包括RNA、DNA、蛋白质、各种代谢物等等，算是一种细胞的通讯手段。外泌体能够通过分泌促炎细胞因子、促进血管生成、招募骨髓源性抑制细胞来调节肿瘤进展。那么，癌细胞是不是就是通过外泌体远程指挥巨噬细胞叛变的呢？

外泌体倾向于去往肺、肝等血管丰富的组织^[3]，巧了，在所有的实体瘤患者中，约有20-54%会发生肺转移[4]，因此今天这项研究主要瞄准的就是肺组织。

研究者们首先从Lewis肺腺癌细胞系中提取了外泌体，并注射到小鼠体内。这些小鼠在7天前已经被皮下注射了荧光标记的LLC癌细胞。

你猜结果咋样？注射过外泌体之后，小鼠体内癌细胞微转移的数量居然增加了！

同时，研究者还发现，用癌细胞的外泌体处理之后，巨噬细胞表面的PD-L1也增加了。

PD-L1表达增加（右）

之前有个研究说，外泌体能够像送快递那样把PD-L1到处发放，研究者起初也怀疑过是不是这些PD-L1是癌细胞快递来的。不过经过转录分析，结论很明确，这些PD-L1真真都是巨噬细胞自己从头合成出来的。

插满PD-L1的巨噬细胞明显是不会好好工作的了。研究者分析了外泌体刺激后的巨噬细胞，发现它分泌的细胞因子包括TNF-α、TIMP-1、MCP-1、IL-10、IL-6、IL-1ra、G-CSF和CXCL1。你懂的，一看就是站在癌细胞那边了。

请注意，此处我们熟悉的IFN-γ并没有出现，很意外，PD-L1表达的增加，并不是由这条经典通路介导的。

与巨噬细胞共培养后，CD8+T细胞的增殖和产生IFN-γ水平都有所降低

那么到底是什么让巨噬细胞疯狂生产PD-L1呢？

把巨噬细胞的各种通路查了个遍，发现原来外泌体是通过toll样受体2激活了NF-κB这个老熟人，并促进了PD-L1的表达。

不过，事情到这里还没完！

研究者其实还发现了一个奇怪的问题，癌细胞外泌体刺激后的巨噬细胞，比之前更爱“吃糖”了，葡萄糖摄取增加了好多，而且在氧气足够的条件下，还是选择了糖酵解而不是氧化磷酸化。

好家伙，癌细胞这波远程洗脑好彻底，巨噬细胞连warburg效应都学会了。

其实这个现象也是NF-κB通路的结果。一边儿，是缺氧诱导因子的激活增加了巨噬细胞表面葡萄糖转运蛋白的表达，让巨噬细胞吃进了更多的糖；另一边儿，是NO阻断了线粒体的工作机能，让有氧呼吸进行不畅。

最终为了啥？还不是为了糖酵解的那点乳酸！

对，巨噬细胞不光自己提升了乳酸产量，还使劲儿从胞外进口，啧啧啧啧。

乳酸造成的酸性环境会让巨噬细胞叛变，这个我们以前就讲过了。神的是，今天这项研究发现，乳酸居然还能反馈给NF-κB，继续促进PD-L1的表达。

一时间我不知道是不是该感慨一句，永动机，太永动机了。

研究者还分析了来自人类肺癌患者的淋巴组织样本，发现没有发生转移的淋巴结中，巨噬细胞表达的PD-L1的确也是更多，是健康人的二倍左右。

再看TCGA的数据，可以发现那些发生了淋巴结转移的肺癌癌症患者中，外泌体释放基因YKT6表达水平更高；在结肠癌患者中也发现，YKT6表达高的患者生存率明显更低。

看来癌细胞的这位“间谍”真是挺厉害的，不知道什么时候咱们能整出一支“特殊部队”的逮住它啊。