免疫治疗太火了，奇点糕也是不想再多做描述。然而，由于个体差异等原因，免疫治疗火归火，疗效却一直是个不稳定因素，谁知道谁就是那个预后良好的幸运儿呢……

科学家们潜心寻找肿瘤生物标志物和辅助治疗方法，就想能为免疫疗法对抗肿瘤时加把力。在这之中，也有不少人想着：如果能一边吃着饭一边就把病养好了，那该多好。

近日，一篇发表在《细胞》上的文章提出，多吃膳食纤维，能够助力免疫治疗。^[1]

来自美国国家癌症研究所的Romina S. Goldszmid和他的同事们发现，高纤维饮食有利于一些肠道菌群定植，这些肠道菌群通过STING-IFN-Ⅰ通路，能够有效调节肿瘤中单核吞噬细胞的组成，改善肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。

论文首页截图

越来越多的研究表明，肠道菌群对免疫治疗的疗效起决定性作用^[2]。大家都很好奇，远在肠道的菌群是给免疫细胞耳边吹了什么风儿，才能诱导肿瘤免疫。

在既往研究中，大多都在关注肠道菌群和适应性免疫之间的关系，比如改变肿瘤内CD4+T细胞、CD8+T细胞的浸润^[3]。相比之下，固有免疫就显得有些被冷落了。

我们经常提到的固有免疫细胞有单核吞噬细胞、NK细胞等。其中，单核吞噬细胞又可进一步划分为单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞。

这次，Goldszmid和他的同事们想看看肠道菌群能对这些单核吞噬细胞做什么手脚。

他们先是分别为正常小鼠和肠菌缺失小鼠植入EL4淋巴瘤，以此来观察肠道菌群对肿瘤中单核吞噬细胞的影响。

结果发现，这两种小鼠的肿瘤微环境中，单核吞噬细胞的组成具有显著差异。

在正常小鼠的肿瘤微环境中，富集的是一些有抑癌作用的单核吞噬细胞，像是树突状细胞、单核细胞，以及表达抗肿瘤基因的巨噬细胞；而在肠菌缺失小鼠的肿瘤微环境中，表达促癌基因的巨噬细胞发生富集。

另外，肠道菌群还就只调理肿瘤这片的树突状细胞。不管有没有肠道菌群，小鼠身上其它地方的淋巴结中，树突状细胞数量并没有差异。

这些结果也在MC38结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌这三种肿瘤模型上得到验证。

有肠道菌群定植的小鼠的肿瘤内，“友军”单核吞噬细胞更多。

这可真是不得了，肿瘤中的单核吞噬细胞“成佛”还是“成魔”，竟是肠道菌群说了算。

所以，肠道菌群对肿瘤中单核吞噬细胞说了什么？

Goldszmid和他的同事们发现，和正常小鼠相比，肠菌缺失小鼠的肿瘤中，IFN-Ⅰ水平明显更低，尤其是对NK细胞的招募和激活至关重要的IFN；一些与树突状细胞、单核细胞的招募、维持、功能相关的细胞因子、趋化因子也明显更少。

而引发这一切的导火索，是单核细胞中的STING通路。

STING的全称为干扰素基因刺激蛋白，是IFN-Ⅰ产生的主要调节因子。STING 通路在许多生理和病理过程中都占据重要地位，比如肿瘤免疫、细胞衰老、自身免疫性疾病等。于是，STING 激动剂被科学家视为免疫治疗的一个新“突破口”^[4-6]。

不过，我们体内就有现成的STING激动剂生产商——肠道菌群。微生物产生的环状二核苷酸能够使STING“激动”，激活STING通路。

在进行一系列研究后研究者们发现，肠道菌群通过cdAMP、cdGMP、cGAMP这三种CDNs来激活肿瘤中，单核细胞的STING信号通路，从而诱导产生IFN-Ⅰ。

而IFN-Ⅰ的水平上调，一方面增加NK细胞的数量和活性，激活树突状细胞；另一方面还影响了单核细胞的分化方向，生成抑癌的巨噬细胞。

肠道菌群依赖STING-IFN-Ⅰ通路来指挥肿瘤中的单核吞噬细胞

Goldszmid和他的同事们还用第三代铂类抗肿瘤药物——奥沙利铂试了一下水，结果从疗效上来看，有肠道菌群就是比没有强！

既然肠道菌群都能命令肿瘤中的单核吞噬细胞“从良”了，那么我们又如何“科学养菌”呢？

研究者们表示，多吃膳食纤维就好啦！

在对各种饮食方式层层筛选过后，研究者们发现，高纤维饮食下的肠道菌群能够利用STING-IFN-Ⅰ通路这一套指挥方式来改善肿瘤微环境，诱导IFN-Ⅰ水平上升，促进单核细胞的Ifn-b1以及NK细胞的Xcl1表达量增多。

而西方饮食下的小鼠，和对照组小鼠相比，它们的肿瘤中树突状细胞就更少，肿瘤更大。

高纤维饮食下，小鼠的肿瘤微环境得到很好改善，DCs、Mo、NK细胞的活性和数量增加

不仅如此，Goldszmid和他的同事们还对肠道菌群进行了“优选”，找出了在这条通路中指挥最卖力、最有效的菌群——Akkermansia菌群。

他们发现，和什么菌群都没有的小鼠相比，只有Akkermansia菌群定植小鼠的肿瘤中，树突状细胞明显增多，促癌/抑癌的巨噬细胞比例也大大下降。但当单独定植Lactobacillus reuteri等其它菌群时，效果就没有这么好。

刚才提到，肠道菌群要想打通肿瘤中单核吞噬细胞的任督二脉，激活STING-IFN-Ⅰ通路，需要cdAMP、cdGMP、cGAMP来激活单核细胞的STING。

在分析正常小鼠、仅有Akkermansia定植小鼠和肠菌缺失小鼠的肠道后发现，这三种CDNs，Akkermansia菌群都能产生，但在肠道内主要是产生的CDNs是cdAMP。

这么看来，在肠道的芸芸众菌之中，Akkermansia菌群是与肿瘤中单核吞噬细胞联系最密切的菌群了，主要通过产生cdAMP来有效调控肿瘤微环境中的单核吞噬细胞。而且膳食纤维吃得越多，Akkermansia菌群定植得越多。

在这个通路中，Akkermansia菌群表现最积极，在肠道内主要产生的CDNs是cdAMP

最后，Goldszmid和他的同事们还对高纤维饮食辅助免疫治疗的疗效进行了评估。不负众望，高纤维饮食下，肠道菌群激活STING-IFN-Ⅰ这条通路，改善肿瘤微环境， 确实能够加强小鼠对免疫治疗的响应。

总体来说，Goldszmid和他的同事们发现高纤维饮食有利于Akkermansia等肠道菌群定植，这些肠道菌群通过STING-IFN-Ⅰ通路诱导生成具有抑癌作用的巨噬细胞，并增加NK细胞和单核细胞、树突状细胞的数量和活性，从而改善肿瘤微环境，增强免疫治疗的疗效。

还记得前几日一个有趣的研究么，说高盐饮食有助于小鼠的肿瘤免疫^[7]，很多人对此质疑颇多啊。大家也稍安勿躁，不管吃什么，人肯定不能照着小鼠的吃法来啊。

不过，无论哪种饮食方式最终拔得头筹，入选免疫治疗的辅助方案，都说明一句话：保护肿瘤微环境，从肠道菌群开始做起。