“今天emo了”，“我自闭了”，这些备受年轻人喜爱的网络用语显示出人们对于低落情绪的感同身受，也提示着我们抑郁情绪的普遍性。抑郁症作为最常见的精神疾病，其普遍特征为超过2周的抑郁情绪和快感缺失，此外还会出现其他症状，包括食欲或体重变化、睡眠紊乱、注意力不集中、过度内疚或自我贬低、有死亡或自杀想法，以及感到特别劳累或缺乏精力。
抑郁症影响着全球超过3亿人群，它是世界各地的首要致残原因，也是造成全球疾病总负担的主要原因。对于抑郁症的常规治疗包括心理治疗，如认知行为疗法和使用抗抑郁药，常见的药物有选择性血清素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药。然而，临床数据显示约有三分之二的抑郁症患者无法通过常规治疗获得缓解，这些患者进一步转化为难治性抑郁症。难治性抑郁症严重困扰着患者的生活，给其家庭和社会带来额外的疾病负担。
当然，对难治性抑郁症并非完全无计可施，目前对于它的治疗方案包括神经调节疗法和小分子化合物或者生物疗法。这次，我们聚焦于新型抗抑郁药物。过往，大多数上市的抗抑郁药物的作用机制都基于类似的单胺假说，即抑郁障碍是由单胺类神经递质信号的普遍缺陷引起的，大脑中5-羟色胺浓度的低下导致情绪调节能力减弱。
基于此，像SSRIs类的传统抗抑郁药通过调高突触间隙内的5-羟色胺水平，从而改善抑郁症状。这种机制的共性意味着当前许多抗抑郁药物在疗效有限方面也存在类似的缺点。本文将详述一些跳出传统单胺假说框架的药物，这些药物或许可以改进或突破现有的抗抑郁药物治疗方案。
氯胺酮和艾氯胺酮
氯胺酮（ketamine）分子式，C13H16ClNO
首先介绍的是近年来备受关注的药物——氯胺酮，氯胺酮是一种 N-甲基-ᴅ-天冬氨酸受体 的拮抗剂，多项研究证实它是一种高应答以及快速作用的抗抑郁药物。不过，临床上对于它的使用限制重重，因为它存在着一些不可忽视的副作用如解离性体验和药物滥用倾向等。因此，临床研究开始将目光放在具有同样抗抑郁功效但副作用更少的类似化合物如S对映体艾氯胺酮。
2019年，美国FDA正式批准将艾氯胺酮鼻腔喷雾剂用于难治性抑郁症的标准疗法。在艾氯胺酮的三期临床试验中，难治性抑郁症患者在24小时治疗中显示出快速而显著的改善，进行完28天试验后，患者的抑郁症状也得到了显著改善。不过，目前此类研究侧重于短期疗效，未来需要进行长期有效性研究来评估氯胺酮药物的抗抑郁功效是否持久。
大多数对氯胺酮和艾氯胺酮抗抑郁功效的假设依赖于其抑制NMDAR的作用，但临床前数据表明这些功效也涉及AMPAR活性。氯胺酮让AMPAR传递兴奋信号，随后导致了神经可塑性相关通路的激活，例如那些受脑源性神经营养因子调节的通路。而抑制NMDAR可能会影响BDNF的产生，导致AMPAR的上调。这些机制可能共同导致与抑郁症相关的大脑回路中的兴奋性突触。
2018年，浙江大学胡海岚团队发现氯胺酮能通过抑制NMDAR，阻断外侧缰核神经元的簇状放电。而外侧缰核介导了人的大部分负面情绪：恐惧、紧张、焦虑等，因此利用氯胺酮操控外侧缰核神经元，减少其簇状放电，便能直接减轻抑郁症状。尽管氯胺酮作用机制尚未完全阐明，但科学家们正在逐步解开氯胺酮迅速缓解难治性抑郁症的谜题。
丁丙诺啡
丁丙诺啡（Buprenorphine）3D分子结构，图片来源：NIH
丁丙诺啡是一种新型药物，属于阿片类受体拮抗剂，可以显著改善抑郁症患者的症状。阿片系统在人体中可调节5-羟色胺的活性，可能在难治性抑郁症的治疗中发挥重要作用，科学家推测内源性阿片类物质的功能缺陷与抑郁症的发病有关。卡普等人证明小剂量丁丙诺啡治疗一周即可改善抑郁症状，并且疗效持久。
也有人提出，丁丙诺啡可能具有长期的抗忧郁作用，临床试验显示即使在试验第6周停药，仍能持续改善患者的抑郁症状。纳入13个临床研究的荟萃分析显示，小剂量丁丙诺啡单独给药或联合阿片拮抗剂均可显著减少抑郁症状，说明这可能是一种安全的且耐受性良好的治疗方案。此外，科学家还发现丁丙诺啡具有抗炎作用，因此值得对其进行更多的研究。
单胺类调节剂
1. 鲁拉西酮
鲁拉西酮分子的球棒模型，图片来源：Brenton
鲁拉西酮是一种多巴胺D2受体强效拮抗剂，属于新型非典型抗精神病药。鲁拉西酮能够增加前额叶皮层中的多巴胺活性，因此它还起到辅助抗抑郁的作用。在斯坦福大学医学院的苏佩斯教授主导的三期临床试验中，有躁狂症状的重度抑郁症患者被随机分配到接受为期6周的20-60毫克盐酸鲁拉西酮的治疗组和安慰剂组。
结果显示，与安慰剂组相比，盐酸鲁拉西酮显著改善了患者的抑郁症状，缓解了病情。接受盐酸鲁拉西酮治疗的患者，他们的体重和代谢参数变化小，其出现的不良反应有恶心和嗜睡。而在评估多巴胺能类药物对双相情感障碍的荟萃分析中，研究人员共纳入9项随机对照试验，结果发现大部分多巴胺能药物对双相障碍的临床疗效较好，且没有显著的运动或认知方面副作用。
鲁拉西酮可降低难治性抑郁症患者前扣带皮层信号的负反馈，还可增加与奖励相关的伏隔核信号。急性剂量的鲁拉西酮能改变基线额纹状体的活动，从而降低前扣带皮层的惩罚相关活动。这为多巴胺能调节剂对抑郁症相关脑回路的积极调整提供了强有力的证据。
此外，雷森等人的一项研究表明，双相抑郁患者对鲁拉西酮的抗抑郁反应增强，伴随着C反应蛋白水平增加。后者是一种炎症性生物标志物。这表明鲁拉西酮可能也与炎症有关。
2. 依匹哌唑
依匹哌唑分子结构，图片来源：PubChem CID 11978813
依匹哌唑于2015年由美国食品药品监管局批准上市，用于治疗成人精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗。其具体的作用机制尚不清楚，可能是通过作为5-羟色胺1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂起作用。
临床前数据显示，在炎症模型中，依匹哌唑联合氟西汀起到快速抗抑郁作用。并且，前额叶皮层、齿状回等部位中的相关信号传导和树突棘密度也有所改善。有趣的是，依匹哌唑单药治疗并未显示出抗抑郁效果。这些结果表明，对于伴有炎症的抑郁症患者，这种辅助疗法可以产生快速的抗抑郁作用。
许多临床研究表明，依匹哌唑作为抗抑郁药物的辅助治疗有效。例如，对于标准抗抑郁药物单药治疗无效的患者，每日3毫克的依匹哌唑辅助治疗可以有效地减轻焦虑等抑郁症状。这些研究说明，对于抗抑郁药物治疗无反应的患者，抗精神病药物辅助抗抑郁药物可能是一种安全且耐受性良好的替代方案。
3. 沃替西汀
沃替西汀分子的球棒模型，图片来源：Vaccinationist
沃替西汀是一种多模新型抗抑郁药，具有两种不同的作用模式，可作用于6个药理学靶点，从而发挥抗抑郁作用。沃替西汀单药治疗有效，当与抗炎药物联合应用时，它们能发挥免疫调节和抗炎作用，对于基线伴有炎症的患者可能是一大突破。
临床研究证实，沃替西汀不仅有抗抑郁作用，还可有效改善抑郁症患者的认知损伤症状，如健忘、缺乏专注力和注意力、犹豫不决等。沃替西汀具有潜在促进认知功能恢复的作用，这是其区别于其他抗抑郁药的主要特点。
4. 维拉佐酮
维拉佐酮分子结构
维拉佐酮属于5-HT1A部分激动剂和SSRI双重活性药物，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，已获批用于重度抑郁症的治疗。其作用机制尚未完全明了，可能与增强额叶皮质中5-羟色胺的活性有关。
一项研究比较了维拉佐酮与金标准抗抑郁药帕罗西汀的疗效。结果发现维拉佐酮在改善抑郁症状方面与帕罗西汀相似，但抗炎作用更强。两种药物的主要区别在于维拉佐酮兼具5-羟色胺调节功能与5-羟色胺1A受体激动剂作用，而帕罗西汀只有5-羟色胺调节功能。因此，维拉佐酮增强的抗抑郁活性可能是这两种机制共同作用的结果。
此外，维拉佐酮的抗抑郁效果在许多临床研究和不同的人群中得到验证。一项纳入4个临床试验的事后分析证实维拉佐酮在不同性别、年龄和抑郁症严重程度的患者中都能显著减少抑郁症状。因此，基于维拉佐酮的抗炎和抗抑郁作用，对于不同患者，它都是有效的抗抑郁选择。
阿戈美拉汀
阿戈美拉汀分子结构球状模型，图片来源：phenida
阿戈美拉汀是世界上第一个褪黑素受体激动剂，是抑郁症治疗领域的一个重大突破。与其他抗抑郁药不同，阿戈美拉汀的作用机制主要是激动M1和M2褪黑素受体。褪黑素是生物节律的有效调节器，昼夜节律紊乱与抑郁行为相关，褪黑素可对其进行调节，从而改善抑郁症状。此外，阿戈美拉汀也是一种5-羟色胺2C受体拮抗剂，可增加特别是在额叶皮层的去甲肾上腺素和多巴胺的释放。
阿戈美拉汀的抗抑郁作用可能源于对褪黑素能受体和5-羟色胺2C受体的协同作用，研究证实它还具有抗炎作用。阿戈美拉汀已被证明可减少焦虑、情感缺乏，并具有良好的耐受性，在治疗精神分裂症患者的抑郁方面也有良好的疗效和安全性，可作为诊断为合并抑郁症患者的治疗选择。
Basimglurant
Basimglurant分子结构，图片来源：Yikrazuul
另一种正在研究的治疗抑郁症的方法是调节谷氨酸。谷氨酸是大脑内一种主要的兴奋性神经递质，如果脑内谷氨酸含量过多，就会导致兴奋毒性增加和脑源性神经营养因子减少，大脑的神经发生和神经可塑性都会受到影响。
抑郁症患者存在谷氨酸系统失调和谷氨酸活性改变。Basimglurant具有调节谷氨酸活性的作用。尽管它在许多临床前研究中取得了成功，但针对其抗抑郁作用的临床研究却很少。迄今为止，唯一的临床试验显示，basimglurant作为辅助治疗并没有抗抑郁作用，但患者评价表明其具有抗抑郁作用。未来需要更多的临床研究来证实Basimglurant的潜在抗抑郁作用。
难治性抑郁症至今仍是世界范围内的一个重要公关卫生问题，世界各地的科学家都在积极地研究新型治疗方案。上述列举的这些新型抗抑郁药物，尽管有些尚未进入临床治疗抑郁症的阶段，但在临床或临床前试验中，这些新型药物在治疗抑郁症方面都被认为是安全且有前景的。
目前对新型抗抑郁药的研究，研究重点从经典的SSRI转移到谷氨酸调节剂，如氯胺酮及其衍生物；新型单胺类抗抑郁药如沃替西汀和维拉佐酮；阿片类激动剂如丁丙诺啡。此外，还有非典型抗精神病药作为辅助用药，以及最近进入大众视线的褪黑激素受体激动剂阿戈美拉汀。可预见的是，对于新型抗抑郁药的具体分子机制和作用靶点将会有不断的突破，而巨大的需求，势必将推动更多的抗抑郁药面世。